Гикамтин

Гикамтин — это противоопухолевый препарат. Он является ингибитором топоизомеразы I. Топоизомераза I — фермент, непосредственно участвующий в репликации ДНК. Гикамтин являетяс связующим веществом, который соединяет комплекс топоизомераза I-ДНК. Гикамтин предотвращает повторное соединение нитей ДНК.

Гикамтин подтвердил эффективность своих действий, благодаря многочисленным исследованиям. Далее вы можете прочитать подробное описание Гикамтина.

Дозировка

Для взрослых и пациентов пожилого возраста рекомендуемая начальная доза Гикамтина составляет 1.5 мг/м2 в/в виде инфузии в течение не менее 30 мин ежедневно в течение 5 дней с интервалом в 21 день перед началом каждого курса. Рекомендуется провести не менее 4 курсов терапии, поскольку период развития терапевтического эффекта у пациентов с раком яичника составляет 8–11.7 недель, а у пациентов с мелкоклеточным раком легкого — 6.1 недель. Перед назначением первого курса терапии Гикамтином у пациентов исходный уровень нейтрофилов должен быть >1500/мкл, тромбоцитов — >100000/мкл и уровень гемоглобина ≥9 г/дл (в т. ч. после переливания крови, если это необходимо).

Гикамтин не назначают повторно, пока количество нейтрофилов не превысит 1000/мкл, тромбоцитов — 100 000/мкл, а уровень гемоглобина — 9 г/дл (в т. ч. после переливания крови).

Пациентам с выраженной нейтропенией (количество нейтрофилов менее 500/мкл) в течение 7 дней или более или при нейтропении, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, а также пациентам, лечение которых было отсрочено из-за нейтропении, лекарство следует назначать в уменьшенной дозе: 1.25 мг/м2/сут, при необходимости постепенно снижая ее до 1 мг/м2/сут. При последующих курсах начиная с 6-го дня курса (первого дня после завершения применения Гикамтина) можно назначать профилактически колониестимулирующие факторы, чтобы поддержать интенсивность дозы. Если нейтропения не поддается коррекции при применении колониестимулирующего фактора, дозу препарата следует уменьшить.

Аналогичная коррекция дозы проводится при уменьшении количества тромбоцитов менее 25 000/мкл.

Гикамтин следует отменить, если при применении в дозе 1 мг/м2 требуется ее дальнейшее снижение для предотвращения развития побочных эффектов.

При нарушениях функции почек для пациентов с КК≥40 мл/мин коррекции дозы не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с КК 20–39 мл/мин составляет 750 мкг/м2/сут. Для рекомендаций относительно дозы препарата для пациентов с КК<20 мл/мин имеющихся данных недостаточно.

Для пациентов с нарушениями функции печени (билирубин плазмы от 1.5 до 10 мг/дл) специального подбора дозы не требуется. При применении Гикамтина в дозе 1.5 мг/м2 в течение 5 дней каждые 3 недели наблюдалось небольшое снижение клиренса топотекана.

Способ применения

Распределение

При в/в введении топотекана взрослым в дозах 1.0–1.5 мг/м2 в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней AUC увеличивалась пропорционально увеличению дозы.

Связывание топотекана с белками плазмы — 35%. Распределение между клетками крови и плазмой достаточно однородно. Vd составляет около 132 л.

Метаболизм

Топотекан подвергается метаболизму путем гидролиза лактонового кольца с образованием карболовой кислоты в виде открытого кольца.

В исследованиях in vitro топотекан не ингибировал человеческие изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E или CYP4A системы цитохрома Р450, а также не ингибировал человеческие цитозольные ферменты дигидропиримидин оксидазу или ксантин оксидазу.

Выведение

Клиренс топотекана — 64 л/ч, что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. T1/2 составляет 2–3 ч. 20–60% дозы выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.

У пациентов, участвующих в исследованиях, такие факторы, как возраст, масса тела и наличие асцита, не оказывали значительного влияния на клиренс.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У мужчин плазменный клиренс и Vd топотекана несколько больше, чем у женщин. Однако полученные различия были подобны разнице в площади поверхности тела.

У пациентов с печеночной недостаточностью, по сравнению с контрольной группой пациентов, плазменный клиренс был пониженным приблизительно до 67%. T1/2 топотекана увеличивался приблизительно на 30%, но никаких очевидных изменений Vd не наблюдалось. Общий плазменный клиренс у пациентов с печеночной недостаточностью был меньше лишь на 10% по сравнению с контрольной группой пациентов.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК 41–60 мл/мин) плазменный клиренс уменьшился приблизительно на 67% по сравнению с контрольной группой пациентов. Vd был слегка пониженным, и, таким образом, T1/2 увеличился только на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана сократился до уровня, который составлял 34% значения этого параметра у пациентов контрольной группы. Vd уменьшился приблизительно на 25%, что привело к увеличению среднего T1/2 с 1.9 ч до 4.9 ч.

Клиренс топотекана у детей при назначении его в виде 24-часовой непрерывной инфузии в дозе от 2 до 7.5 мг/м2 и в виде непрерывной 72-часовой инфузии в дозе от 0.75 до 1.95 мг/м2/сут подобен таковому у взрослых, получающих такие же дозы препарата.

Правила приготовления растворов

Во флакон, содержащий 4 мг топотекана в форме лиофилизированного порошка, добавляют 4 мл стерильной воды для инъекций. Полученный раствор разбавляют 0.9% раствором натрия хлорида для в/в инфузий или 5% раствором декстрозы для в/в инфузий до достижения концентрации 25–50 мкг/мл.

Взаимодействие с другими препаратами

При одновременном применении Гикамтина с другими цитотоксическими средствами, вызывающими миелодепрессию, возможно усиление угнетающего действия на костный мозг.

Гикамтин не ингибирует ферменты цитохрома Р450. Совместное применение с ондансетроном, гранисетроном, морфином или кортикостероидами не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры топотекана.

Противопоказания

• выраженное угнетение функции костного мозга до назначения препарата (нейтропения <1500/мкл и/или тромбоцитопения <100 000/мкл);
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский возраст (опыт применения отсутствует);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения (обратимые, имеют дозозависимый характер): выраженная нейтропения (около 80%), сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией (около 20%); сепсис (около 4%), выраженная тромбоцитопения (около 27%), умеренная и выраженная анемия (около 36%), кровоточивость, кровотечение (в т. ч. скрытое, обусловленное тромбоцитопенией). У пациентов с мелкоклеточным раком легкого и карциномой яичника нейтропения и тромбоцитопения появлялись в пределах 2 недель терапии, и в большинстве случаев эти осложнения длились не более 7 дней. В 11% терапевтических курсов нейтропения продолжалась более 7 дней.

При проведении длительной терапии не было разницы в частоте встречаемости гематологической токсичности в течение первых 6 курсов лечения по сравнению с последующими.

• Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, запор, стоматит, анорексия, боли в животе, гипербилирубинемия.
• Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, парестезии.
• Аллергические реакции: кожная сыпь, ангионевротический отек, зуд, дерматит; редко — анафилактические реакции.
• Дерматологические реакции: алопеция.
• Со стороны организма в целом: усталость, недомогание, астения, лихорадка, боли различной локализации.
• Местные реакции: гематома или гиперемия кожи в месте введения препарата.

При проведении длительной терапии не выявлено разницы в частоте встречаемости негематологической токсичности при первых 6 курсах лечения по сравнению с последующими.

Беременность и лактация

Топотекан может оказывать эмбриотоксическое и фетотоксическое действие. Оказывает тератогенное действие, поэтому применение препарата при беременности противопоказано.

Женщины детородного возраста в период приема Гикамтина должны использовать надежные средства контрацепции.

Несмотря на то, что неизвестно, выделяется ли топотекан с грудным молоком, грудное вскармливание при применении Гикамтина следует прекратить.

Примечания

Гикамтин следует применять под руководством врача, имеющего опыт работы с цитотоксическими препаратами. Гикамтин не рекомендуется применять в качестве единственного препарата первой линии терапии.

При развитии нейтропении на фоне применения Гикамтина необходимо установить тщательное наблюдение за пациентом для своевременной диагностики развития инфекции.

При развитии тромбоцитопении необходима крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, следует проводить регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений (для выявления признаков кровоточивости).

Характер взаимодействия топотекана с препаратами платины зависит от последовательности назначения платины, а именно, назначаются ли препараты платины в 1 или в 5 день применения Гикамтина. Если цисплатин или карбоплатин назначаются в 1 день, то должны использоваться уменьшенные дозы каждого препарата по сравнению с дозами при назначении соединений платины в 5 день.

Ниже приведены дозы и схемы сочетанного применения топотекана и препаратов платины, которые назначались пациентам в качестве терапии первой линии:

• цисплатин в 1 день в дозе 50 мг/м2 и топотекан в дозе 0.75 мг/м2 с 1 по 5 день;
• цисплатин в 5 день в дозе 50 мг/м2 и топотекан в дозе 1.25 мг/м2 с 1 по 5 день;
• карбоплатин в 1 день: AUC 5 (формула Калверта); топотекан в дозе 0.5 мг/м2 с 1 по 5 день
• карбоплатин в 5 день: AUC 5; топотекан в дозе 1.0 мг/м2 с 1 по 5 день.

При работе с Гикамтином следует строго соблюдать соответствующие правила обращения с противоопухолевыми препаратами: персонал должен быть обучен правилам приготовления растворов; не допускать беременных сотрудниц к работе с препаратом; при приготовлении растворов следует пользоваться защитной одеждой (в т. ч. маской, защитными очками, защитными перчатками); все предметы, использованные при работе с препаратом, относятся к категории предметов высокого риска, их следует помещать в мешки для высокотемпературной переработки, пролитый раствор должен быть смыт большим количеством воды; при случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо немедленно промыть их обильным количеством воды.

Контроль лабораторных показателей

В процессе терапии Гикамтином необходимо регулярно контролировать развернутую картину периферической крови, включая уровень гемоглобина и гематокрита, количество лейкоцитов и тромбоцитов.

Использование в педиатрии

Применение Гикамтина у детей не рекомендуется, так как имеющийся опыт применения препарата у детей не достаточен.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

На фоне терапии Гикамтином необходимо воздерживаться от управления автомобилем, работы с механизмами, а также других занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, если у пациента сохраняются утомляемость и слабость.