Томудекс

Томудекс

Томудекс - противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов. Препарат является прямым и специфическим ингибитором тимидилатсинтетазы (ТС). Этот фермент является ключевым в синтезе тимидин трифосфата, нуклеотида, необходимого исключительно для синтеза ДНК. Томудекс обеспечивает фрагментацию ДНК и приводит к гибели клетки. ТОмудекс транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов и затем экстенсивно подвергается полиглютатимированию посредством фермента фолил-полиглютаматсинтетазы до полиглютамата, который удерживается в клетке и является гораздо более мощным ингибитором ТС. Томудекс усиливает его ингибирующую активность по отношению к ТС и увеличивает продолжительность этого действия, что потенциально может улучшать противоопухолевую активность препарата. Томудекс также может способствовать усилению токсичности из-за задержки препарата в нормальных тканях.

Дозировка

введение Томудекса в дозе 3 мг/м², в виде одной короткой (не менее 15 мин) инфузии в 50-250 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы). При отсутствии токсичности терапию Томудексом можно повторять каждые 3 недели. Повышение дозы выше 3 мг/м² не рекомендуется, т.к. повышение дозы может быть связано с угрожающей жизни или фатальной токсичностью. Перед началом терапии и перед каждым последующим введением препарата необходимо выполнить следующие исследования: подсчет всех типов клеток крови (включая дифференцирующиеся и тромбоциты), активность печеночных трансаминаз, уровень билирубина и креатинина плазмы. Перед введением препарата число лейкоцитов крови должно быть выше 4000/мм³, число нейтрофилов - выше 2000/мм³, число тромбоцитов должно быть выше 100 000/мм³.
В случае токсичности следующее запланированное введение должно быть перенесено до регрессирования признаков токсического действия. При этом диарея или воспаление слизистой оболочки ЖКТ и нейтропения или тромбоцитопения должны полностью разрешиться, чтобы можно было продолжить терапию. Пациентам, у которых развились признаки токсического действия на ЖКТ, необходимо мониторировать картину периферической крови, по крайней мере, еженедельно для выявления гематологической токсичности.
Уменьшение дозы препарата основывается на наибольшей степени токсичности в ходе предшествующей терапии Томудексом. Уменьшение дозы на 25% проводят для пациентов с 3 степенью (шкала ВОЗ) нейтропении или тромбоцитопении, или со 2 степенью (шкала ВОЗ) диареи или воспаления слизистой оболочки. Уменьшение дозы на 50% необходимо для пациентов с 4 степенью (шкала ВОЗ) нейтропении или тромбоцитопении, или с 3 степенью (шкала ВОЗ) гастроинтестинальной токсичности (диарея или воспаление слизистой оболочки). Лечение должно быть прекращено в случае развития 4 степени (шкала ВОЗ) гастроинтестинальной токсичности (диарея или воспаление слизистой оболочки), или в случае сочетания 3 степени (шкала ВОЗ) гастроинтестинальной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности. В случае развития описанной выше токсичности, пациентам необходимо немедленно начать стандартную поддерживающую терапию, включающую в/в гидратацию и стимуляторы миелопоэза. На основании клинического опыта рекомендуют вводить фолиевую кислоту в дозе 25 мг/м² в/в каждые 6 ч до разрешения симптомов. Дальнейшее применение Томудекса у таких пациентов не рекомендуется. Придерживаться данной схемы снижения доз крайне важно, так как риск развития угрожающей жизни или фатальной токсичности значительно возрастает, если доза не уменьшена или лечение не прекращено надлежащим образом.
У пациентов с нарушениями функции почек перед первым и последующим введениями препарата необходимо определить клиренс креатинина. Если КК ниже или равен 65 мл/мин, необходимо уменьшить дозу Томудекса, как показано ниже. Доза в таблице дана в % от средней терапевтической дозы (3 мг/м²).

При КК менее 25 мл/мин препарат не применяют.

Способ применения

В каждый флакон, содержащий 2 мг ралтитрекседа, необходимо добавить 4 мл стерильной воды для инъекций, чтобы получить раствор с концентрацией препарата 0.5 мг/мл. Необходимая порция этого раствора разводится 50-250 мл 0.9% натрия хлорида или 5% декстрозы и вводится короткой в/в инфузией в течение не менее 15 мин.

Взаимодействие с другими препаратами

Не проводилось специальных исследований у людей для выявления взаимодействия с другими препаратами.
Фолиевая кислота и витаминные препараты, содержащие ее, не должны вводится непосредственно перед или во время введения Томудекса, так как они могут вмешиваться в механизм его действия.
Пока нет опыта комбинированного применения Томудекса с другими цитотоксическими препаратами.
Ралтитрексед связывается с белками плазмы на 93%, и хотя он потенциально может взаимодействовать с препаратами, обладающими схожей высокой степенью связывания с белками, не наблюдалось заместительного взаимодействия с варфарином в экспериментах in vitro.
Данные исследований показывают, что ралтитрексед может выделяться с помощью активной канальцевой секреции и, следовательно, потенциально возможно взаимодействие с другими активно секретируемыми препаратами, такими как, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС).
Однако, изучение базы данных по безопасности, составленной на основании данных, полученных при клинических испытаниях, не выявило каких-либо случаев клинически значимого взаимодействия у пациентов, леченных Томудексом и одновременно получавших варфарин, НПВС или другие широко назначаемые препараты.
Фармацевтическое взаимодействие
Пока нет информации о совместимости с другими препаратами, поэтому Томудекс не должен смешиваться в растворах с другими лекарственными средствами.

Противопоказания

Не проводилось специальных исследований у людей для выявления взаимодействия с другими препаратами.
Фолиевая кислота и витаминные препараты, содержащие ее, не должны вводится непосредственно перед или во время введения Томудекса, так как они могут вмешиваться в механизм его действия.
Пока нет опыта комбинированного применения Томудекса с другими цитотоксическими препаратами.
Ралтитрексед связывается с белками плазмы на 93%, и хотя он потенциально может взаимодействовать с препаратами, обладающими схожей высокой степенью связывания с белками, не наблюдалось заместительного взаимодействия с варфарином в экспериментах in vitro.
Данные исследований показывают, что ралтитрексед может выделяться с помощью активной канальцевой секреции и, следовательно, потенциально возможно взаимодействие с другими активно секретируемыми препаратами, такими как, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС).
Однако, изучение базы данных по безопасности, составленной на основании данных, полученных при клинических испытаниях, не выявило каких-либо случаев клинически значимого взаимодействия у пациентов, леченных Томудексом и одновременно получавших варфарин, НПВС или другие широко назначаемые препараты.
Фармацевтическое взаимодействие
Пока нет информации о совместимости с другими препаратами, поэтому Томудекс не должен смешиваться в растворах с другими лекарственными средствами.

Побочные действия

Не проводилось специальных исследований у людей для выявления взаимодействия с другими препаратами.
Фолиевая кислота и витаминные препараты, содержащие ее, не должны вводится непосредственно перед или во время введения Томудекса, так как они могут вмешиваться в механизм его действия.
Пока нет опыта комбинированного применения Томудекса с другими цитотоксическими препаратами.
Ралтитрексед связывается с белками плазмы на 93%, и хотя он потенциально может взаимодействовать с препаратами, обладающими схожей высокой степенью связывания с белками, не наблюдалось заместительного взаимодействия с варфарином в экспериментах in vitro.
Данные исследований показывают, что ралтитрексед может выделяться с помощью активной канальцевой секреции и, следовательно, потенциально возможно взаимодействие с другими активно секретируемыми препаратами, такими как, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС).
Однако, изучение базы данных по безопасности, составленной на основании данных, полученных при клинических испытаниях, не выявило каких-либо случаев клинически значимого взаимодействия у пациентов, леченных Томудексом и одновременно получавших варфарин, НПВС или другие широко назначаемые препараты.
Фармацевтическое взаимодействие
Пока нет информации о совместимости с другими препаратами, поэтому Томудекс не должен смешиваться в растворах с другими лекарственными средствами.

Примечания

Рекомендуется проводить терапию Томудексом только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Пациенты, получающие терапию Томудексом, должны тщательно наблюдаться, чтобы как можно раньше выявить признаки возможных токсических и нежелательных эффектов.
Клинический опыт применения Томудекса у больных с печеночными нарушениями очень ограничен, и поэтому его необходимо применять с осторожностью у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночных нарушений. Томудекс не исследовался у больных с сильными печеночными нарушениями, клинической желтухой или декомпенсированными заболеваниями печени, и поэтому у таких больных его применять не рекомендуется.
При применении Томудекса необходимо обращать особое внимание на состояние пациентов с подавленной функцией костного мозга, плохим общим состоянием или после радиотерапии.
Пациенты с прогрессированием опухоли после предшествующего лечения распространенного заболевания схемой, основанной на 5-фторурациле, могут также оказаться нечувствительными к действию Томудекса.
Пожилые пациенты подвержены в большей степени токсическому действию Томудекса. Необходимо особое внимание, чтобы гарантировать адекватный мониторинг неблагоприятных реакций, в особенности гастроинтестинальной токсичности (диарея или воспаление слизистой оболочки).
Нет данных о последствиях экстравазации препарата. Хотя исследования периваскулярной толерантности у животных не выявили значительных реакций раздражения.
Использование в педиатрии
Томудекс не рекомендуется применять у детей, так как безопасность и эффективность его у этой группы пациентов не устанавливалась.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Томудекс может вызывать недомогание или астению после введения, и пока эти симптомы продолжаются, способность управлять автомобилем и другими машинами может ухудшаться.